Á 19. öld var náttúrulega efnið ephedrine, sem hefur mjög svipaða verkun og amfetamín, flutt í miklu mæli frá Kína til vesturlanda þar sem það var notað í lyf. Lyfjafyrirtækin óttuðust hins vegar að þessi uppspretta gæti þornað upp og leituðu því leiða til þess að búa til ódýr tilbúin efni með svipaða verkun. 

Það var á þessum tíma sem amfetamín kom fyrst fram þegar þýski efnafræðingurinn L. Edeleano bjó það til árið 1887 (upphaflega kallað phenylisopropylamine). Þó svo að amfetamín var notað fyrst í lyf 1920 þá var það ekki fyrr en uppúr 1930 að vinsældir þess fóru á flug með astmalyfi sem innihélt amfetamín (benzedrine).  

Blómaskeið sitt átti amfetamín (og skyld lyf) á árunum 1940-1964 og þá sérstaklega á fyrri hluta þess tímabils. Á þessum tíma hófu læknar að ávísa efninu við allskonar kvillum s.s. þunglyndi, parkinson, flogaveiki, offitu, ofvirkni og getuleysi.  

Í seinni heimstyrjöldinni jókst neyslan á amfetamíni gríðarlega þegar hermönnum beggja megin víglínunnar voru úthlutað milljónum amfetamíntaflna. Megin ástæðan var að amfetamín sló á hungurverki og dró úr þreytu þannig að hermennirnir gátu haldið fullri einbeitningu lengur. En það var einnig tekið eftir því að amfetamín jók árásargirni hjá mörgum sem tóku það. 

Og það voru ekki bara óbreyttir hermenn sem notuðu efnið, því frá 1942 fékk Hitler reglulega sprautuskammta (en einkalæknir hans hafði tröllatrú á efninu eins og svo margir aðrir á þessum tíma) sem hjálpuðu til við að stuðla að síhrakandi heilsu hans, svo ekki sé minnst á dómgreind hans og hæfileika til að taka ákvarðanir edrú.  

Engin vafi leikur á því að læknar fóru alltof frjálslega með ávísanir á amfetamín. Og þrátt fyrir vaxandi vísbendingar um skaðsemi efnisins á árunum eftir stríð gætti mikillar tregðu hjá sumum læknum til þess að draga úr ávísunum á amfetamín og skyld lyf. Varð það til þess að almennt voru settar afar strangar hömlur við ávísun og notkun þessara lyfja í kringum og uppúr 1970.  

Í dag hefur stórlega dregið úr notkun amfetamíns í lyfjum sökum hversu varasamt efnið er. Ein helsta ábending á notkun þessara efna er ofvirkni og athyglisbrestur í börnum. Er þá almennt frekar notað metýlfenídat sem er skylt amfetamíni að gerð og verkun en virðist hafa minni hættu á að fíkn myndist í lyfið hjá börnum.